血浆炎症标志物或可提示肾脏疾病组织病理学病变及不良临床结局

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炎症是多种肾脏疾病发生的关键驱动因素，特别是肾小球肾炎和间质性肾炎，以及糖尿病肾病和急性肾损伤(AKI)等常见疾病。波士顿肾脏活检队列研究纳入了经活检证实的多种肾脏疾病并进行了长期临床随访，发现血浆中多个炎症生物标志物与肾脏组织病理学病变、肾脏疾病进展和死亡风险有显著的相关性。

研究方法

波士顿肾活检队列纳入了波士顿3家三级保健医院接受临床肾活检的523名患者进行前瞻性、观察性队列研究。
由两名肾脏病理学家对活检标本进行组织病理学半定量评分，包括肾脏炎症、纤维化、血管硬化和肾小管损伤。采用多重微珠酶联免疫吸附测定法测定血浆生物标记物含量，包括可溶性肿瘤坏死因子受体-1（sTNFR-1）, 可溶性肿瘤坏死因子受体-2（sTNFR-2）, YKL-40、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)和可溶性尿激酶纤溶酶原激活物受体(suPAR)。
随访的主要终点事件为肾脏疾病进展和全因死亡率，次要终点事件为透析或肾移植（ESKD）。肾脏疾病进展定义为eGFR下降40%或ESKD。

研究结果

研究队列的平均eGFR为56.4 ±36 ml/min/1.73 m²，中位蛋白尿(四分位数范围)为1.6(0.4,3.9)g/g肌酐。最常见的临床病理诊断为增殖性肾小球肾炎(29.2%)、非增殖性肾小球病变(18.1%)、晚期肾小球硬化(11.3%)和糖尿病肾病(11.1%)。

血浆炎症生物标志物与eGFR、蛋白尿的相关性

血浆sTNFR-1、sTNFR-2、YKL-40、suPAR与eGFR呈中至强相关，血浆MCP-1与eGFR呈弱相关性。各生物标志物均与蛋白尿呈正相关，但suPAR与蛋白尿无显著相关性。各血浆生物标志物之间均呈正相关（表1）。

表1. 各血浆炎症生物标志物与肾功能、蛋白尿之间的Spearman相关系数

血浆炎症生物标志物与肾脏组织病理学病变的关系

sTNFR-1在急性肾小管损伤、间质纤维化及肾小管萎缩(IFTA)、系膜扩张、肾小球炎时明显高于较轻病变者。较严重的IFTA、系膜扩张和存在节段性硬化症患者的血浆sTNFR-2水平明显高于较轻病变患者。血浆YKL-40与任何组织病理学病变无显著相关性。血浆MCP-1水越高平肾小球系膜扩张越严重，急性肾小管损伤越高。有肾小球炎症的患者血清suPAR水平明显高于无肾小球炎症的患者（图1）。

图1. 各血浆炎症生物标志物与肾脏组织病理改变的关系

注：图中每格颜色表示每个血浆生物标志物在不同组织病理学损伤中的差异程度。（接近绿色为低，接近红色为高）

血浆炎症生物标志物与肾脏疾病进展的关系

除suPARs外其余标记物在经蛋白尿和eGFR等调整后均与肾脏疾病进展风险增加相关。各标志物也与ESKD进展独立相关，但YKL-40和ESKD之间的相关性在调整后不显著。未调整时suPAR与肾脏疾病进展和ESKD的相关性在调整后相关性不再显著（表2）。经纳入死亡作为竞争因素的竞争风险模型分析发现，除了suPAR与进展为ESKD之间相关(HR 1.12, 95%CI 1.01-1.24)，其余与上述结果相似。进一步将应用免疫抑制药物纳入调整因素后结果仍相似。

炎症生物标记物预测患者5年发生ESKD在基础模型的c统计量为0.85 (95% CI 0.82 ~ 0.89)，加入5种血浆生物标志物后，模型c-统计量增加至0.87。

表2.各血浆炎症生物标志物与不良临床结局的关系

注：分别建立三个模型，模型1不纳入协变量进行调整。模型2按部位分层，并根据年龄、性别、种族、自然对数转化蛋白尿和初步临床病理诊断进行多变量调整。模型3在模型2基础上加入基线eGFR进行调整。

血浆炎症生物标志物与全因死亡率的关系

在调整模型中，sTNFR-2、YKL-40和MCP-1均与死亡风险增加相关。sTNFR-1和suPAR与死亡风险增加相关，但这些相关性被eGFR混淆，在完全调整模型中无统计学意义（表2）。基本模型预测5年死亡风险的c-统计量为0.72 (95% CI 0.65-0.78)，加入5种血浆生物标志物后模型c-统计量增加至0.76。

研究结论

sTNFR-1、sTNFR-2、YKL-40、MCP-1和suPAR与一系列不同肾脏疾病的潜在组织病理学病变和不良临床结局相关。

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