发布日期：2023-12-14 来源：PSM药盾公益

生物制剂是一种选择性靶向参与免疫反应或炎症过程的分子或受体的单克隆抗体或天然抑制分子的重组产物，包括肿瘤坏死因子抑制剂、抗白介素6受体单克隆抗体和抗CD20单克隆抗体等等，可用于治疗类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎等免疫性疾病，疗效较为显著，患者受益较多。

但最近，英国曼彻斯特大学发布研究报导指出，对炎症性疾病长期使用生物制剂的患者，或可增加罹患黑色素瘤的风险，其中炎症性肠疾病患者患病的风险会增加20%，风湿性关节炎患者患病的风险会增加20%，牛皮癣患者患病的风险会增加57%。

现实情况有这么可怕吗？

生物制剂还安全吗？

使用时需要注意些什么呢？

与传统的治疗药物甲氨蝶呤、来氟米特不同，生物制剂具有靶向参与免疫反应或炎症过程的分子或受体的功能，例如肿瘤坏死因子-α抑制剂（商品名：益赛普），其作用机制是通过对肿瘤坏死因子-α因子进行阻断，从而发挥抗炎、抗氧化、免疫抑制等作用。

众所周知，风湿病的发病本来就与某些细胞因子有关，例如类风湿关节炎的发病与肿瘤坏死因子-α和白介素6相关，所以运用生物制剂是对症的。事实上，与传统治疗药物相比，生物制剂起效更快，有效率更高，耐受性更好，且无传统药物的肝、肾功能损伤和骨髓抑制等严重不良反应，普通不良反应的发生也较少。

虽然生物制剂起效快、总有效率更高，但是在使用过程中也存着临床限制。首先，使用生物制剂可能会诱发感染，例如使用益赛普后可能会引起上呼吸道感染；利妥昔单抗导致的感染则以轻、中度为主，且以上呼吸道感染、带状疱疹和尿路感染居多。

其次，在使用生物制剂后可能会诱发恶性肿瘤，有报道称在使用益赛普后出现了极个别的淋巴瘤的临床案列，其发生率的高低与类风湿关节炎的疾病程度密切相关；而使用英夫利昔的临床试验中，有患者同样出现了新生或复发的恶性肿瘤。

既往有研究表明，类风湿关节炎患者罹患淋巴瘤、白血病、肺癌等肿瘤的发生率本来就高于普通人群，如果使用生物制剂后会导致肿瘤的发生率进一步提高，那岂不是与治疗初衷“南辕北辙”了吗？但实际情况却是令人欣慰的，多项临床研究及meta分析均表明，使用生物制剂后患者肿瘤的发生率并没有增加。相反，快速抑制炎症还有利于降低整体肿瘤的发生率。也就是说，合理使用生物制剂并不会致癌，此点毋庸置疑。

但另一负面情况是，在使用生物制剂后，可重新激活结核病或其他的休眠感染，如乙肝或者丙肝。使用生物制剂还可能引起输液反应，如利妥昔单抗在临床试验中有超过50%的患者被报道了输注相关反应的体征和症状，并且主要发生在首次输注时。

综上所述，对于采用传统药物治疗效果不佳的免疫性疾病患者，在有效评估药物经济学的前提下可以使用生物制剂，但需要密切关注用药的安全性：

1、用药前需对患者进行结核筛查。

2、对于存在活动性感染或休眠感染的患者，由于生物制剂可能会诱发感染，因而不宜使用。

3、非霍奇金淋巴瘤患者、严重活动性感染或免疫应答严重损害的患者，禁用利妥昔单抗。

4、对于罹患中、重度心力衰竭的患者，在使用英夫利昔单抗时需要非常慎重，当剂量高于5mg/ml时禁用于中、重度心力衰竭患者。

对于临床而言，生物制剂确实是“良药”，起效快，总有效率高，不良反应少，但是在使用前尚需充分权衡利弊。事实上，该类药物并非适用于所有患者，不合理使用反而会使其变为“毒药”。

作者：上海交通大学医学院附属瑞金医院 石浩强