发布日期：2020.06.12  来源：医学界

咳嗽是一种为清除气道内分泌物或异物的反射性或自主性与暴发性呼气动作。根据病程，可以将其分为急性咳嗽（<3周）、亚急性咳嗽（3-8周）和慢性咳嗽（>8周）；根据性质，可分为干咳与湿咳（每天痰量>10ml）。

难治性咳嗽是一类病因诊断不明和/或对传统的治疗药物反应不佳，在咳嗽高敏感性的基础上，以慢性咳嗽为唯一或突出症状的疾病。中老年女性多见，其发病机制包括咳嗽反射高敏性、中枢敏化、外周敏化和声带矛盾运动，通常发生于病毒感染之后。

临床表现为顽固而持续的咳嗽，全天间断发作的干咳，诱发因素包括通常不引起咳嗽的非致咳性刺激及极低剂量的致咳刺激（咳嗽过敏），喉部不适和感觉异常也是诱因。

咳嗽多在急性上呼吸道感染后发生，常随环境温度和体位改变而变化。深呼吸、进食、大笑、打电话、接触烟雾、冷空气、香水、喷雾剂和异味等都可诱发或加重咳嗽。咳嗽还会伴随咽痒、咽喉不适或梗阻感、胸闷和声嘶等症状。

部分咳嗽发作与更年期有关，可能是由于雌激素水平的降低，从而增强咳嗽反射敏感性。此外，亚临床的气道炎症在更年期时也可能被放大。

剧烈的咳嗽可导致头痛、呕吐、胸痛、睡眠困难、疲劳、晕厥和尿失禁等，或致肋骨骨折等并发症，还可导致易怒、沮丧、焦虑和抑郁等情绪异常。难治性咳嗽的病程长于一般慢性咳嗽，可持续数月至数年。

难治性咳嗽治疗药物主要有特异性神经调节剂/中枢作用神经调节剂如加巴喷丁、普瑞巴林、阿米替林、巴氯芬及吗啡类药物等。药物作用机制与其抑制咳嗽反射通路中中枢反应性的致敏或增高的神经易感性等有关。

一. 加巴喷丁

机制与临床运用

加巴喷丁为钙通道调节剂，是中枢神经递质γ-氨基丁酸的亲脂性类似物，可通过血脑屏障，通过与中枢电压依赖性钙通道的α2δ亚基结合，抑制神经递质如兴奋性递质P物质的释放，并减少谷氨酸、去甲肾上腺素的释放，及抑制痛觉过敏和中枢敏化，同时可能抑制咳嗽中枢的N-甲基-D-天冬氨酸受体，进而发挥镇咳、镇痛作用，也可改善睡眠和情绪。

临床主要用于癫痫和神经性疼痛的治疗，也用于治疗难治性慢性咳嗽。

注意事项

不良反应有恶心、口干、眩晕、头晕、头痛、嗜睡、疲劳、意识不清、健忘、外周水肿、视觉模糊、下肢烧灼样疼痛、注意力缺陷、焦虑、致癫痫恶化（尤肌阵挛性和失神发作）、粒细胞减少症及引起自杀行为等。

禁用于严重心衰、急性胰腺炎者；慎用于失神性发作、糖尿病、肾功能减退者。可引起假性蛋白尿和白细胞减少。

药物相互作用

与镇静药物合用时，可增加头晕、嗜睡、疲倦等不良反应；

抑酸剂/抗酸剂可减少加巴喷丁从胃肠道的吸收，服用抑酸剂/抗酸2h后再服加巴喷丁。

二. 普瑞巴林

机制与临床运用

普瑞巴林为第二代钙通道调节剂，与加巴喷丁有相似的结构，通过与中枢电压依赖性钙通道的α2δ亚基结合，抑制神经递质如兴奋性递质P物质的释放，并减少谷氨酸、去甲肾上腺素的释放，及抑制痛觉过敏和中枢敏化，进而发挥镇咳、镇痛作用，也可改善睡眠和情绪。

临床主要用于癫痫和神经性疼痛的治疗，也用于治疗难治性慢性咳嗽。

加巴喷丁需数周缓慢滴定至有效剂量，呈非线性药物代谢动力学特征，生物利用度随剂量升高而降低。与加巴喷丁相比，普瑞巴林增强了与α2δ亚基的亲和力，滴定和起效更快，呈线性药代动力学特征，生物利用度≥90% 且与剂量无关。

注意事项

不良反应有嗜睡、困倦、头晕、头痛、眩晕、视觉模糊、共济失调、思维不清晰、外周水肿、体重增加、皮疹等。禁用于严重心衰者，慎用于充血性心力衰竭者。

药物相互作用

有与中枢性抗抑郁药物合用引起呼吸衰竭与昏迷的报道；

可能增强乙醇与劳拉西泮的作用；可增强羟考酮所致的认知功能障碍和总体运动功能障碍。

三. 阿米替林

机制与临床运用

阿米替林为三环类抗抑郁药物，通过抑制神经递质5-羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素的再摄取，阻断电压门控钠离子通道和α受体，并提高咳嗽反射的传入神经对刺激的阈值，进而镇痛、镇咳，还有较强的镇静和抗胆碱作用。

临床可用于神经病理性疼痛和抑郁的治疗，也用于难治性咳嗽的治疗。

注意事项

不良反应有多汗、口干、视物模糊、排尿困难、便秘、嗜睡、震颤、眩晕、过度镇静和心脏毒性（窦性心动过速、直立性低血压、心室异位搏动增加、心肌缺血甚至心源性猝死）等，可能致或加重认知功能障碍和步态异常。

慎用于严重肝肾功能不全、支气管哮喘、前列腺肥大、心血管疾患及尿潴留、自杀高风险者。

禁用于严重心脏病、近期有心肌梗死发作史、青光眼、前列腺增生伴排尿困难、麻痹性肠梗阻、重症肌无力、甲状腺功能亢进、癫痫病史、心源性猝死风险者。用药期间不宜驾驶车辆、操作机械或高空作业。

药物相互作用

与舒托必利合用，有增加室性心律失常的危险，严重可至尖端扭转心律失常；

不得与单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）合用，需在停用MAOIs后14天再使用阿米替林；

与肾上腺受体激动剂合用，可引起严重高血压及心律紊乱；

与氟西汀或氟伏沙明联用，可增加两者的血药浓度，出现惊厥，不良反应增加。

四. 巴氯芬

机制与临床运用

巴氯芬为肌肉松弛药物，是一种γ-氨基丁酸（GABA）B受体激动剂，通过作用于突触前的GABA-B受体而抑制神经递质谷氨酸的释放，并有抑制咳嗽中枢的非特异性镇咳作用，还可增加食管下括约肌压力，抑制暂时性食管下括约肌松弛，减少酸或非酸反流数量。

临床可用于神经痉挛类疾病如多发性硬化的治疗，也用于难治性咳嗽的治疗或难治性胃食管反流性咳嗽（GERC）的治疗。

注意事项

不良反应主要是神经系统反应如困倦、嗜睡、乏力、眩晕、健忘、意识障碍、谵妄、镇静等。

五. 吗啡类药物

吗啡类药物为中枢性镇咳药物，通过兴奋延髓孤束核咳嗽中枢的阿片受体以抑制咳嗽，镇咳作用强而迅速，适于各种原因所致的剧烈干咳和刺激性咳嗽，也可用于难治性咳嗽的治疗。其有成瘾性，仅在其他药物治疗无效时短暂使用。